诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
古代皇家园林中的祥瑞******
贾珺
宋徽宗赵佶绘《瑞鹤图》现藏于辽宁省博物馆
中国历史上出现过无数祥瑞,在史书中留下了大量记载。
所谓“祥瑞”,就是突然降临人间的甘霖、彩云、神兽、仙禽、佳卉等稀罕之物,被认为是上天的嘉示,带有吉祥的征兆,寓意风调雨顺、国泰民安。古时每逢祥瑞出现,大臣都会上表庆贺,建议给天子加上尊号。
经过历朝历代的大力收罗,祥瑞的名目越来越多:以麒麟、凤凰、神龟、神龙、白虎“五灵”为最高的“嘉瑞”,以景星、庆云等六十四种天象为“大瑞”,以白狼、赤兔等二十八种走兽为“上瑞”,以苍鸟、赤雁等三十二种禽鸟为“中瑞”,以嘉禾、芝草、木连理等十四种植物为“下瑞”,后来又加上铜鼎、铜钟、玉罄、玉璧等器物,是为“杂瑞”,真是五花八门,蔚然大观。九州各地的山林郊野、城镇乡村,都留下过祥瑞的踪迹。值得注意的是,很多重要的祥瑞都以皇家园林为舞台,显得绚丽夺目。
元朔六年(前123年)十月,汉武帝刘彻在苑囿游猎时捕获了一只独角、五蹄的怪兽,他认为很吉利,便改年号为“元狩”。次年,骠骑将军霍去病率大军进击河西,连续击败匈奴各部,夺取祁连山,一路战果辉煌。
约在同一时期,建章宫的后阁重栏又跑出来一只怪兽,它的样子像是麋鹿,却又不是麋鹿。汉武帝亲往探看,见左右无人识得,便召东方朔前来辨认。东方朔先索要了大批赏赐,而后才告知汉武帝此兽的牙齿前后整齐如骑兵,名为“驺牙”,属祥瑞性质,预示着远方将有蛮夷归附。果然,一年后,匈奴浑邪王率十余万部族归降汉朝。
始元元年(前86年)二月,建章宫的太液池里降落了许多黄鹄,被视为汉朝“土德”的象征,汉昭帝刘弗陵为之作诗:“黄鹄飞兮下建章,羽肃肃兮行跄跄,金为衣兮菊为裳。唼喋荷荇,出入蒹葭。自顾菲薄,愧尔嘉祥。”在古书中,黄鹄是一种能高飞千里的神鸟,实际上或许是羽毛偏黄的天鹅。
汉昭帝没有子嗣,元凤三年(前78年)春传来报告,说上林苑中有一株枯柳重新长出枝叶,虫食其叶,噬出“公孙病已立”五个字,颇为怪异。后来有人解释道,“公孙病已”指的是前任太子刘据的孙子刘病已,刘病已长期流落民间,后养于掖庭,改名为刘询。这也是一个祥瑞,预示着他应该继位为君。元平元年(前74年)少帝刘贺被废后,霍光等大臣便拥刘询即位,是为汉宣帝。
元人绘《嘉禾图》现藏于台北故宫
元康四年(前62年)三月,成千上万的五彩神雀云集于上林苑,汉宣帝遂在第二年改年号为“神爵”——古时的“爵”通“雀”。之后几年中,不断有凤凰、神雀和甘露降临,汉宣帝在上林苑内建了一座凤凰殿,以示嘉祥。
洛阳华林园的前身是始建于东汉的芳林园。曹丕篡汉建立魏朝的第三年,有一大群秃鹫在芳林园的水池上聚集,说不清是凶是吉,搞得君臣不知所措。好在没过多久,水池边长出灵芝——这肯定是好兆头,众人方才松了一口气。
后来,魏明帝曹叡对芳林园大加扩建,还想把汉武帝在建章宫铸的承露盘搬过来。不料承露盘在搬运途中折断,魏明帝便下旨重铸了一尊,竖在园中,终于得到上天所降的“甘露”。曹植还奉旨专门作了一篇《承露盘颂》,以此来纪念这个祥瑞。
东晋迁都建康(今江苏南京),仿洛阳旧制建华林园,格局相似,被之后的宋、齐、梁、陈各朝继承。
宋文帝刘义隆的在位时间长达三十年,前期整顿朝政、减免赋税、复兴儒学,南朝的经济、文化一度有了很大发展。到后期,华林园中经常出现白獐、嘉禾之类的祥瑞,被认为是天下大治的吉相。但这段时间,王朝已然衰落,没过多久太子刘劭叛乱,宋文帝被叛将张超之所弑。
宋孝武帝刘骏在位期间,由于有紫气出现在华林园景阳楼上层西南的梁架之间,便将此楼更名为“景云楼”;清暑殿屋顶的鸱尾中央长出一棵五茎的嘉禾,由此更名为“嘉禾殿”;新建的一座琴堂,因堂前两棵橘树结出连理枝,被命名为“连玉堂”。宋孝武帝死后,长子刘子业继位,荒唐暴虐,很快就被叔叔、湘东王刘彧杀掉,几座建筑的名称又被改回。
刘彧登上皇位后,喜欢乘船在华林园的天渊池中游玩。一次,一条白鱼跳进了龙舟——《史记》记载当年周武王伐纣时,率军乘船渡河,也曾有白鱼入舟。这是一个大大的祥瑞,自然要吹嘘一番。
南齐建元三年(481年),华林园醴泉堂的东面升起一股圆形的祥云,周长十余丈,与景阳楼同高,五彩缤纷,光芒四射,缓缓向南飘浮,最后绕过长船,隐入天渊池——此情此景,很像外星人的飞碟出没。
至唐代,武则天以女主的身份临朝,唯恐人心不服,十分热衷于宣扬祥瑞。《唐诗纪事》记载天授二年(691年)腊月,有大臣诡称御苑中鲜花开放,是难得的祥瑞,以此诱骗武则天入园赏花,乘机发动叛乱。武则天识破了这个诡计,命人预先在园中四处装点假花,次日召群臣同游。预谋者见到隆冬之际百花绽放的奇景,以为天佑武后,便取消了原定的计划。
北宋景德五年(1008年)正月,宋真宗赵恒在宫中大宴群臣,即席宣布自己去年十一月做的一个奇怪的梦:有神仙告知只要在正殿虔诚做足一个月的道场,就能得到上天赏赐的“天书”。如今日期已满,不知是否应验?随后便有内司启奏,说左承天门南面的屋角鸱吻上挂着一卷黄帛,取下一看,果真是三篇“天书”。两天后,又有紫云覆盖宫殿,空中隐约有龙凤的影子。如此天降祥瑞,自然是普天同庆,宋真宗当即下旨改年号为“大中祥符”。
当年六月,“天书”再次在泰山醴泉北降临,地方官员连忙驰送京师,宋真宗亲自在皇家园林含芳园中奉迎天书,并将此园更名为“瑞圣园”。瑞圣园随即出现五彩云烟,又有一股形似凤凰的黄气在殿间萦绕,妙不可言。十月,宋真宗巡幸泰山,举行封禅大典。
政和二年(1112年)上元之次夕,汴京(今河南开封)的宣德门上空祥云环绕,一群仙鹤上下盘旋。宋徽宗赵佶与臣民一同观赏了这番奇景,龙心大悦,亲笔御制《瑞鹤图》,还题诗为记。有学者考证,这群仙鹤并非天外来客,而是皇家园林延福宫中人工豢养的珍禽,整件事完全是自导自演的闹剧。十五年后,金军攻破开封,宋徽宗和其子宋钦宗赵桓被掳往北国,那些瑞鹤早已不知所终。
明嘉靖二十三年(1544年),许多地方遭遇旱灾,边关又不安宁,明世宗朱厚熜为此焦躁不安之时,听到大臣报告“内苑嘉禾生茎双穗,凡六十有四”。这大概指的是西苑的御田长出了特别的稻穗,寓意着天下丰收。明世宗不禁大喜,遍告百官,让大家一同欢庆。
说来说去,古代皇家园林中这些所谓的“祥瑞”,大多是“人为”的成果,还有一些可能属于偶发的自然现象,与吉凶没有直接的关联。许多人对这“神奇”的祥瑞信以为真,无非是想表达一种美好的向往与期盼,但归根结底,并不能改变历史与自然的发展规律。